Apokalipsa se može dogoditi iz različitih razloga, u igri Apocalypse Run pomoći ćete heroju koji je bio u središtu apokalipse koja se pojavila kao rezultat ustanka mašina. Umjetna inteligencija, čija se pojava toliko čekala i toliko se divila zbog njenog brzog razvoja, odlučila je da joj sada nisu potrebni ljudi. Štaviše, čak su i štetni, jer sve rade pogrešno, često se ponašaju neracionalno, uništavaju okolinu i ubijaju sebi slične. U umu mašine formiralo se snažno uverenje da je čovek glavno zlo na planeti i da mora biti uništeno. Tako je počelo sistematsko uništavanje čovječanstva, a junak Apocalypse Run to želi izbjeći i vi ćete mu pomoći u borbi protiv robota.